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【热点应用】巧用XRPD变温室,原位研究抗体药物制剂冻干过程

更新时间:2023-06-01       点击次数:681


本文摘要

在抗体制剂中作为填充剂的甘露醇,可以为冻干粉饼赋形,防止坍塌。但由于其结晶类型的不同,多种形态的甘露醇对稳固冻干蛋糕结构的作用都不相同,进而影响最终药物制剂的稳定性。


本文结合具体案例,介绍利用马尔文帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪,在XRPD变温室中模拟冻干的过程,帮助筛选最佳的冻干条件。




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01背景介绍

甘露醇通常用作抗体制剂中的填充剂,可以为冻干粉饼赋形,防止坍塌。甘露醇其结晶类型有α-、β-、δ-甘露醇、半水合甘露醇和无定形甘露醇。结晶甘露醇有助于形成更稳固的蛋糕结构,但无定型甘露醇却没有这个作用。半水合甘露醇会将结合的水分子释放到蛋糕结构中,反而会降低药物制剂的稳定性。


本文在XRPD变温室中模拟冻干的过程,模拟实验速度快,需要的样品量少,用于帮助筛选最佳的冻干条件。研究了几个关键的过程参数,包括冻干过程的退火温度和温度变化速率。


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02实验设置

马尔文帕纳科Empyrean 锐影系统配置Anton Paar CHC+低温潮湿箱,控制冻干循环期间的退火温度和加热/冷却速率。Cu-Kα 源反射模式,PIXcel3D探测器,扫描2θ 角度9-28◦范围内的信号,室温下分析材料的结晶相。为提高测量的重现性,防止内壁上水凝结成冰,每次测试序列开始后向变温室通适量氮气。


初始在-50◦C进行冻干,扫描一次。当加热到特定的退火温度后,在同一温度下连续扫描三次并调整步长。使用Highscore Plus 软件进行数据分析。调整弯曲因子(bending factor)和间隔数(granularity),进行自动背景校正。晶体结构数据来自Cambridge Structural Database (CSD)和Inorganic crystal structure database (ICSD),识别 β-甘露醇,半水合甘露醇,δ-甘露醇和六边形冰晶对应的峰。


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03实验结果

  • 退火温度对结晶态的影响:

图1:抗体样品1在不同退火温度下形成的结晶态。温度变化速率:左图 1◦C/min;右图10◦C/min。虚线为多次分析的均值。


  • 温度变化速率对结晶态的影响

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图2:不同温度变化速率对最终冻干物结晶态的影响及XRPD变温室和实验室冻干物的比较。绿、棕、粉分别对应半水合甘露醇、β-甘露醇和δ-甘露醇。温度变化速率(a)10℃/min;(b)1℃/min;(c)实验室冻干物,1℃/min。


Conclusion

虽在实验中没有找到理 想的、不含水合甘露醇的冻干过程条件。在甘露醇开始结晶的退火阶段,优化的过程参数也只是将无水甘露醇的比例提高了一些。但后续的干燥步骤有助于进一步促进甘露醇向无水相的转化。


本文展示了在XRPD变温室内模拟冻干过程的可行性,是深入研究结晶成核过程和冻干过程中相演化的有力工具。



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